Studie zeigt: Wissenschaftler haben einen „Krebs-Kill-Schalter“ entwickelt, der durch einen Lichtblitz aktiviert wird

Veröffentlicht von: Patrisha Antonaros über StudyFinds

Die Photonik beeinflusst das Zellverhalten mithilfe von Licht. Technokraten haben entdeckt, dass viele Zellen – oder genetisch veränderte Zellen – lichtempfindliche Proteine (Opsine, Rhodopsine) exprimieren, die bei Lichteinfall Ionenkanäle öffnen oder schließen und so das Membranpotenzial und die Feuerungsmuster verändern. In Neuronen steuert dies direkt die Erregbarkeit, die synaptische Übertragung und die Netzwerkdynamik im Millisekundenbereich. ⁃ Patrick Wood, Herausgeber.

Krebs hat einen fiesen Trick auf Lager: Er kann sich selbst in einen Ruhezustand versetzen. Wenn Tumorzellen in eine Art biologischen Winterschlaf verfallen, lassen sie sich nur schwer abtöten, wehren Behandlungen ab und halten sich bedeckt, bis sich die Bedingungen verbessern – dann erwachen sie wieder und lassen die Krankheit zurückkehren. Seit Jahrzehnten bemühen sich Forscher, diese Versteckstrategie zu unterbinden, ohne dabei anderen Teilen des Körpers ernsthaften Schaden zuzufügen. Ein Team in der Schweiz hat nun ein Molekül entwickelt, das sich durch Lichtblitze ein- und ausschalten lässt und Wissenschaftlern damit eine präzise neue Möglichkeit bietet, die Versteckmechanismen schlafender Krebszellen zu untersuchen und möglicherweise zu stören.

Hinter diesem zellulären Schlafzustand steckt – zumindest bei bestimmten Krebsarten – ein Protein namens Glukokortikoidrezeptor, ein Sensor in den Zellen, der auf Stresshormone reagiert. Wenn er aktiviert wird, kann er Krebszellen – insbesondere in einigen soliden Tumoren wie Lungenkrebs – in einen medikamentenresistenten, ruhenden Zustand versetzen. Die naheliegende Lösung wäre, den Rezeptor einfach zu zerstören, doch es gibt einen Haken: Derselbe Rezeptor erfüllt im gesamten Körper wichtige Aufgaben, darunter die Linderung von Entzündungen. Würde man ihn überall entfernen, würde dies erheblichen Schaden anrichten. Benötigt wurde daher ein Weg, den Rezeptor innerhalb eines Tumors zu treffen und den Rest des Körpers unberührt zu lassen.

Genau das wollte das Team entwickeln. Ihre Lösung, die in der Fachzeitschrift Proceedings of the National Academy of Sciences beschrieben wird, ist eine Klasse von Molekülen, die als photoPROTACs bezeichnet werden: arzneimittelähnliche Verbindungen, die so konstruiert sind, dass sie den Stresshormonrezeptor zerstören – jedoch nur, wenn eine bestimmte Lichtfarbe sie aktiviert. Strahlt man sie mit dem richtigen Licht an, machen sie sich an die Arbeit. Bleiben sie im Dunkeln, bleiben sie inaktiv.

Ein „Kill-Schalter“ für einen Stresshormonrezeptor

Es ist hilfreich zu wissen, was ein PROTAC ist. Ein PROTAC ist ein Molekül, das sich an ein bestimmtes Protein im Inneren einer Zelle bindet und es zur Zerstörung durch das zelleigene Abfallentsorgungssystem markiert. Das funktioniert so, als würde man einen Haftzettel mit der Aufschrift „Lösche mich“ auf ein unerwünschtes Protein kleben. PROTACs haben in der Medizin für große Begeisterung gesorgt, da sie Proteine eliminieren können, an die herkömmliche Medikamente nicht herankommen.

Herkömmliche PROTACs haben jedoch ein Problem: Sie sind ständig aktiv. Nach der Einnahme wirken sie im gesamten Körper und zerstören ihr Ziel sowohl in Krebszellen als auch in gesunden Zellen gleichermaßen. Für einen Rezeptor, der für die normale Gesundheit so wichtig ist, ist das ein Ausschlusskriterium.

Um dies zu umgehen, baute das Team einen lichtempfindlichen Teil direkt in das PROTAC-Molekül ein. Durch Hinzufügen einer chemischen Struktur, die ihre Form je nach der Wellenlänge des einfallenden Lichts physikalisch verändert, schufen sie einen molekularen Schalter. In einer Form, der sogenannten E-Form, hat das Molekül die richtige Geometrie, um seine Aufgabe zu erfüllen und den Rezeptor zu zerstören. In der anderen Form, der Z-Form, biegt es sich in eine Konfiguration, in der es weitaus weniger aktiv ist. Der Schalter funktioniert in beide Richtungen: Eine Wellenlänge schaltet das Molekül ein, eine andere schaltet es aus.

Entwicklung des lichtaktivierten Krebsschalters

Die Forscher entwickelten und testeten mehrere Versionen dieser lichtschaltbaren Moleküle, um das optimale Gleichgewicht zwischen Stabilität und Reaktionsfähigkeit zu finden. Zwei Leitverbindungen, KH-5-306 und KH-5-309, stachen dabei besonders hervor. Beide wechselten unter verschiedenen Lichtwellenlängen nahezu vollständig zwischen ihrer aktiven und inaktiven Form und zeigten auch nach wiederholter Bestrahlung keine Anzeichen von Verschleiß.

Innerhalb der Zellen zerstörten beide Verbindungen in ihrer aktiven E-Form bereits bei sehr niedrigen Dosen den Stresshormon-Rezeptor. In der inaktiven Z-Form ließ die Wirkung stark nach, obwohl die inaktive Form noch eine gewisse Aktivität beibehielt. Da die Z-Form bei Körpertemperatur von Natur aus wieder in die aktive E-Form zurückkehrt, hielten die Forscher sie während der Experimente in ihrer Position fest, indem sie die Zellen alle 30 Minuten mit kurzen Impulsen von ultraviolettem Licht bestrahlten – eine nur im Labor anwendbare Umgehungslösung, von der sie bestätigten, dass sie die Zellen nicht schädigte und die untersuchten biologischen Prozesse nicht störte; diese Methode ist nicht für Patienten gedacht.

Weitere Tests bestätigten, dass die Zerstörung der Rezeptoren über den normalen Abbauweg der Zelle ablief: Als ein separater Hemmstoff diesen Abbauweg blockierte, verloren die photoPROTACs ihre Wirkung. Die Verbindungen ließen zudem einen eng verwandten Rezeptor unberührt, selbst bei höheren Dosen – ein Zeichen dafür, dass die Moleküle ihr beabsichtigtes Ziel trafen und keine ähnlichen Moleküle beschädigten. Und die Wirkung erwies sich als vorübergehend. Als die aktive Verbindung nach 12 Stunden ausgewaschen wurde, begannen die Rezeptorkonzentrationen innerhalb von 24 Stunden wieder anzusteigen.

Das „Aufwecken“ schlafender Lungenkrebszellen

Nachdem die chemischen Grundlagen geklärt waren, gingen die Forscher zu einem Test über, der näher an der realen medizinischen Praxis lag. Sie nahmen menschliche Lungenkrebs-Zellen und behandelten sie mit Dexamethason, einem gängigen Steroid, das den Glukokortikoidrezeptor aktiviert und diese Zellen in einen ruheähnlichen Zustand versetzt. Dieses Versuchsmodell spiegelt ein reales Problem wider: Dexamethason wird Krebspatienten routinemäßig verabreicht, um Entzündungen und Nebenwirkungen der Behandlung zu lindern, doch es könnte Tumorzellen unbemerkt in diesen medikamentenresistenten Ruhezustand treiben.

Nachdem bestätigt worden war, dass Dexamethason die erwartete Ruhezustandsreaktion auslöste, testete das Team, ob das führende photoPROTAC, KH-5-309, diese umkehren könnte. Bei den mit der aktiven E-Form behandelten Zellen kehrte die mit der Ruhephase verbundene Genaktivität in den Normalzustand zurück, und eine Untersuchung von Tausenden von Genen bestätigte den Übergang in einen aktiveren Zustand. Im Gegensatz dazu ließ die inaktive Z-Form diese Gene im Wesentlichen unberührt und verhielt sich in diesem Experiment wie eine neutrale Kontrolle, vergleichbar mit einer Nichtbehandlung.

Wie geht es weiter mit der lichtgesteuerten Krebsbehandlung?

Die Forscher sprechen offen über die Grenzen. Das größte Hindernis für den Einsatz bei echten Patienten ist die Art des verwendeten Lichts. Die Wellenlängen, die diese Verbindungen aktivieren, dringen nicht weit in lebendes Gewebe ein, sodass die aktuelle Version einen tief im Körper verborgenen Tumor nicht erreichen könnte. Die Entwicklung von Verbindungen, die auf längere, rötlichere Wellenlängen reagieren, wie beispielsweise Nahinfrarotlicht, das tiefer in das Gewebe eindringt, ist ein zentrales Ziel für die zukünftige Arbeit und noch kein gelöstes Problem.

Derzeit liegt das größte Potenzial im Labor: die Erforschung der Krebsbiologie in Zellkulturen, Gewebeschnitten und im Labor gezüchteten Miniaturorganen, sogenannten Organoiden, wo Licht präzise und wiederholt ausgerichtet werden kann. Diese Werkzeuge bieten Wissenschaftlern die Möglichkeit zu untersuchen, wie die Signalübertragung von Stresshormonen das Krebsverhalten steuert – etwas, das mit bestehenden Medikamenten nicht erreicht werden kann.

Die Fähigkeit des Krebses, sich tot zu stellen, ist seit langem eines der frustrierendsten Hindernisse für dauerhafte Heilungen. Es handelt sich hierbei um Arbeiten im Frühstadium, die noch Jahre von einer klinischen Anwendung entfernt sind, doch ein gezielter Lichtblitz, der die Versteckstrategie des Krebses durchbricht, ist genau die Art von Proof-of-Concept-Ergebnis, das Forschern einen neuen Ansatz für ein hartnäckiges Problem liefert.