Von Yaffa Shir-Raz, Yaakov Ophir
Am 28. Februar 2021 warnte das israelische Gesundheitsministerium die Gesundheitsbehörden auf beiden Seiten des Atlantiks vor einem sich abzeichnenden Sicherheitshinweis in Bezug auf Herzprobleme im Zusammenhang mit dem Covid-19-Impfstoff von Pfizer.
Die Warnung erfolgte etwas mehr als zwei Monate, nachdem Israel eine der schnellsten Impfkampagnen der Welt gestartet hatte, wodurch das Land an die Spitze der weltweiten Impfbemühungen rückte.
An diesem Tag teilte das Ministerium der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) mit, dass es ein „Sicherheitssignal für Myokarditis/Perimyokarditis in der jüngeren Bevölkerung (16–30 Jahre)“ untersuche und bereits Berichte über rund 40 Fälle erhalten habe. Ein internes Arbeitsmemo der CDC vom selben Tag hielt fest, dass in Israel „eine große Anzahl von Meldungen über Myokarditis, insbesondere bei jungen Menschen“ vorliege und man Kontakt zu Vertretern der CDC und der FDA suche, um das Thema zu besprechen. Die Nachricht war mit „Wichtigkeit: Hoch“ gekennzeichnet.
Drei Tage später schrieb Dr. Roee Singer, stellvertretender Direktor für Epidemiologie im israelischen Gesundheitsministerium, direkt an die CDC: „Wir beobachten eine große Anzahl von Myokarditis- und Perikarditis-Fällen bei jungen Menschen kurz nach der Verabreichung des COVID-19-Impfstoffs von Pfizer. Wir möchten das Thema mit einem entsprechenden Experten bei der CDC besprechen.“
Es war in jeder Hinsicht ein Moment à la „Houston, wir haben ein Problem“.
Der Alarm war ausgelöst worden. Aber was genau hatten die israelischen Gesundheitsbehörden gesehen, das dazu geführt hatte? Und wann und wie wurde diese Warnung an Ärzte und die Öffentlichkeit weitergeleitet?
Unsere kürzlich veröffentlichte Studie im EXCLI Journal legt einen internen Datensatz des israelischen Gesundheitsministeriums zur Arzneimittelüberwachung offen und analysiert ihn, der bisher noch nie veröffentlicht worden war. Der Datensatz wurde uns von einem Whistleblower zur Verfügung gestellt, dessen Identität wir schützen. Die Datei selbst trug auf Hebräisch den Titel „Meldungen über Krankenhausaufenthalte und Todesfälle an Pfizer“ und enthält detaillierte Fallberichte, die vom Gesundheitsministerium während der Impfkampagne dokumentiert wurden.
Der Datensatz wurde nicht erst Jahre später rekonstruiert, nachdem impfstoffassoziierte Myokarditis zu einem anerkannten Sicherheitsrisiko geworden war. Er wurde in Echtzeit erstellt, sobald sich erste Anzeichen abzeichneten.
Der uns zur Verfügung gestellte Datensatz umfasste acht kumulative Versionen, die alle das ursprüngliche Erstellungsdatum 25. März 2021 trugen. Der Datensatz wurde über mehr als ein Jahr hinweg wiederholt aktualisiert, wobei neue Fälle hinzugefügt und bestehende Berichte mit zusätzlichen klinischen Informationen überarbeitet wurden. Die endgültige Version reicht bis zum 9. Mai 2022.
Bereits am 25. März, etwas mehr als drei Wochen nachdem Israel erstmals international Alarm geschlagen hatte, enthielt der Datensatz 157 Krankenhausaufenthaltsberichte und 46 Todesfallberichte. In 65 der Krankenhausaufenthaltsberichte war von Myokarditis oder Perikarditis die Rede.
In der endgültigen Version des Datensatzes tauchte Myokarditis oder Perikarditis in 250 von 531 Krankenhausaufenthaltsberichten auf, fast die Hälfte. Bei Patienten unter 30 Jahren trat sie in 151 von 211 Berichten auf, mehr als 70 %.
Der Datensatz enthält keinen Bevölkerungsnenner, daher lässt sich daraus nicht ableiten, wie häufig diese Ereignisse bei geimpften Personen auftraten, und die Berichte selbst können keinen Kausalzusammenhang nachweisen. Es handelte sich jedoch nicht einfach um Meldungen, die in einem passiven Meldesystem vorlagen.
Sie dokumentierten schwerwiegende Ereignisse mit Krankenhausaufenthalten und Todesfällen, wobei detaillierte klinische Informationen in einer internen Akte des Gesundheitsministeriums zusammengestellt, im Laufe der Zeit aktualisiert und zur Bewertung an Pfizer gemeldet wurden. Ihre Aufnahme in diese Akte und die Übermittlung an Pfizer deuten darauf hin, dass die Fälle als zeitlich oder klinisch ausreichend relevant für die Impfung angesehen wurden, um eine Pharmakovigilanz-Dokumentation und -Bewertung zu rechtfertigen, auch wenn kein Kausalzusammenhang festgestellt worden war. Das Ministerium selbst hatte bereits ein Sicherheitssignal im Bereich der Kardiologie identifiziert und gemeldet, und die Berichte häuften sich auch nach dieser Warnung weiter an.
Wir analysierten die gemeldeten Ereignisse, rekonstruierten den zeitlichen Ablauf der Kommunikation und untersuchten, wann und wie das Signal an medizinisches Fachpersonal und die Öffentlichkeit weitergeleitet wurde. Um eine unabhängige Überprüfung und Reproduktion unserer Analysen zu ermöglichen, veröffentlichten wir eine anonymisierte Version des Datensatzes auf Fallebene als Zusatzdatei, aus der potenziell identifizierende Informationen entfernt wurden. Die detaillierten Berichte waren für Pfizer zusammengestellt worden, ein privates Pharmaunternehmen und den Hersteller des Impfstoffs, auf den sich die Berichte bezogen. Die zugrunde liegenden Unterlagen waren jedoch nie veröffentlicht worden. Unterlagen, die schwerwiegende unerwünschte Ereignisse während einer Massenimpfkampagne dokumentieren, sollten ebenfalls der öffentlichen Kontrolle unterliegen.
Ein Blick in die Unterlagen
Die acht kumulativen Versionen ermöglichen es uns, die Entwicklung der Unterlagen von den ersten Monaten der Impfkampagne bis Mai 2022 nachzuvollziehen. Während die Datei weiter anwuchs, ließ das kardiale Signal nicht nach. In der endgültigen Version tauchten Myokarditis oder Perikarditis in 250 von 531 Krankenhausberichten auf, also in fast der Hälfte. Bei Patienten unter 30 Jahren traten sie in 151 von 211 Berichten auf, also in mehr als 70 %.
Bei jungen Männern war diese Häufung noch ausgeprägter. Bei Männern unter 20 Jahren standen bei 85 % der Krankenhausaufenthalte Myokarditis oder Perikarditis im Zusammenhang. Bei Männern im Alter von 20 bis 29 Jahren lag der Anteil bei 82 %.
Dieses Muster beschränkte sich nicht auf Männer. Bei Frauen unter 20 Jahren betrafen 11 von 16 Krankenhausberichten Myokarditis oder Perikarditis, ebenso wie 6 von 35 bei Frauen im Alter von 20 bis 29 Jahren.
Zu den jüngeren Fällen gehörte ein neunjähriges Mädchen, das nach ihrer zweiten Impfdosis ins Krankenhaus eingeliefert wurde.
Von den 151 Patienten unter 30 Jahren mit Myokarditis oder Perikarditis wiesen 99 – fast zwei Drittel – keine nennenswerte Krankengeschichte in den Unterlagen auf.
Der Datensatz enthielt zudem 67 einzelne Todesfälle. Neun davon betrafen Personen unter 50 Jahren. In zwei dieser neun Fälle wurde eine Myokarditis dokumentiert. Eine der Betroffenen war eine 22-jährige Frau, die nach ihrer zweiten Impfdosis eine fulminante Myokarditis und einen kardiogenen Schock entwickelte und verstarb.
Was ist aus der Warnung geworden?
Die israelische Warnung erfolgte am 28. Februar. In den Vereinigten Staaten erhielten Ärzte erst am 28. Mai Leitlinien der CDC zur Erkennung und Meldung von Myokarditis nach Impfungen.
Am 10. März verteilten Vertreter der CDC und der FDA eine interne Stellungnahme mit dem Titel „Myocarditis Response.docx“. Darin hieß es: „Das Gesundheitsministerium gab an, Berichte über etwa 40 Fälle dieses unerwünschten Ereignisses erhalten zu haben. Es lieferte keine weiteren Details zu diesen Fällen.“ Dieselbe Antwort wies darauf hin, dass bis zum 23. Februar lediglich 27 Myokarditis-Fälle an das VAERS gemeldet worden waren. Zum Vergleich: Israel hatte eine Bevölkerung von weniger als 10 Millionen Einwohnern, verglichen mit mehr als 330 Millionen in den Vereinigten Staaten. Israel war mit seiner Impfkampagne zwar weiter fortgeschritten, doch der Kontrast war dennoch auffällig: rund 40 Meldungen in Israel im Vergleich zu 27 bei VAERS in den gesamten Vereinigten Staaten.
Am 15. März bat die CDC einen Beamten des israelischen Gesundheitsministeriums, Daten aus dem israelischen Impfstoffsicherheitsüberwachungssystem vor ihrer „Vaccine Safety Technical Work Group“ (VaST) zu präsentieren. Israel willigte ein. Am 24. März forderte die CDC ausdrücklich, dass die Präsentation Israels Sicherheitsüberwachung nach der Zulassung sowie alle Informationen zu nach der Impfung gemeldeten Todesfällen behandeln solle.
Am 5. April präsentierten israelische Gesundheitsbeamte aktualisierte Daten zur Impfstoffsicherheit bis zum 31. März bei einer VaST-Sitzung, an der Vertreter der CDC und der FDA teilnahmen. Die Präsentation berichtete von 62 Fällen von Myokarditis oder Perimyokarditis, davon 56 nach der zweiten Dosis, sowie von 15 Fällen von Perikarditis. Sie umfasste außerdem 172 gemeldete Krankenhausaufenthalte und 48 Todesfälle, die in zeitlichem Zusammenhang mit der Impfung gemeldet wurden. Von den 56 nach der zweiten Dosis gemeldeten Fällen von Myokarditis oder Perimyokarditis betrafen 50 Männer, wobei die Altersverteilung eine deutliche Häufung bei jüngeren Männern zeigte.
Im Anschluss an die Sitzung hieß es in einem Entwurf eines CDC-Sicherheitsüberwachungsberichts, dass „das von Kollegen aus Israel beschriebene Anzeichen für Myokarditis in den US-amerikanischen Sicherheitsüberwachungssystemen weiter untersucht werden sollte“. Unter dem Punkt „Geforderte zukünftige Analysen“ wurde ausdrücklich gefordert, Myokarditis in anderen Sicherheitsüberwachungssystemen „auf der Grundlage von Daten aus Israel“ zu untersuchen.
Bis zum 10. Mai 2021, als die FDA die Notfallzulassung des Pfizer-Impfstoffs auf Jugendliche im Alter von 12 bis 15 Jahren ausweitete, hatten die israelischen Gesundheitsbehörden die CDC und die EMA bereits mehr als zehn Wochen zuvor vor einem Myokarditis-Signal gewarnt und fünf Wochen zuvor den Vertretern der CDC und der FDA bei VaST aktualisierte Daten zur Sicherheitsüberwachung vorgelegt. Dennoch erhielten US-Ärzte erst am 28. Mai formelle CDC-Leitlinien zur Erkennung und Meldung von Myokarditis nach der Impfung, und die Warnungen der FDA folgten erst Ende Juni.
Am 23. Juni prüfte das ACIP offiziell den Hinweis auf Myokarditis und kam zu dem Schluss, dass der Nutzen der mRNA-Impfung weiterhin die Risiken überwiege, auch bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen. Zwei Tage später, am 25. Juni, passierte die FDA die EUA-Informationsblätter an, um Warnhinweise zu Myokarditis und Perikarditis aufzunehmen, und die CDC entwickelte Aufklärungsmaterialien für Ärzte und Patienten.
Seit der ersten dokumentierten Warnung waren fast vier Monate vergangen. Während dieses gesamten Zeitraums wurden weiterhin schwerwiegende kardiale Ereignisse in den internen Aufzeichnungen des Ministeriums dokumentiert, während Ärzte und die Öffentlichkeit noch nicht offiziell über den Hinweis informiert worden waren. In ihrem Juli-Bericht beschrieb die CDC den akuten klinischen Verlauf der untersuchten Fälle als „im Allgemeinen mild“. Von 304 hospitalisierten Patienten mit bekanntem Verlauf waren zum Zeitpunkt der Überprüfung 95 % bereits entlassen worden, und es wurden keine Todesfälle gemeldet. Bei vielen hatten sich die Symptome durch konservative Behandlung zurückgebildet.
Im Juli war die offizielle Einschätzung klar: Eine impfstoffassoziierte Myokarditis sei selten, trete insbesondere bei jungen Männern nach der zweiten Dosis auf, verlaufe im akuten klinischen Verlauf im Allgemeinen mild und werde durch die Risiken von Covid-19 aufgewogen.
War die offizielle Beruhigung gerechtfertigt?
Neben der Analyse des Pharmakovigilanz-Datensatzes untersuchte unsere Studie Schritt für Schritt die wissenschaftlichen Belege, die dieser Beruhigung zugrunde lagen. Die von uns gefundenen Belege zeichneten ein wesentlich komplexeres Bild.
Eine Studie aus Hongkong stellte beispielsweise fest, dass bei etwa einem von 2.700 männlichen Jugendlichen nach der zweiten Dosis eine Myokarditis auftrat. Das Signal war so besorgniserregend, dass die Gesundheitsbehörden von Hongkong im September 2021 empfahlen, Jugendlichen im Alter von 12 bis 17 Jahren statt zwei nur eine Dosis des Pfizer-Impfstoffs zu verabreichen, wobei ausdrücklich auf das Risiko einer Myokarditis nach der zweiten Dosis verwiesen wurde.
Die Erfahrungen aus Israel sind für unsere Analyse besonders relevant. Mevorach und Kollegen berichteten in einer Studie, die aus der Untersuchung des Gesundheitsministeriums hervorging und sich weitgehend mit dem von uns untersuchten Material überschnitt, über das höchste Risiko bei Männern im Alter von 16 bis 19 Jahren – etwa ein Fall von 6.600 nach der zweiten Dosis. Diese Studie war jedoch speziell darauf ausgelegt, klinisch bestätigte Myokarditis zu identifizieren, und verwendete ein 21-Tage-Fenster. Die Schätzung von 1 zu 6.600 bezog sich daher auf diesen spezifischen Endpunkt und diesen Nachbeobachtungszeitraum und nicht auf kardiale Ereignisse im weiteren Sinne.
Selbst als wir den Vergleich auf dasselbe 21-Tage-Fenster beschränkten, enthielt es 52 zusätzliche schwerwiegende Meldungen bei Männern und 36 bei Frauen, die nicht in die Myokarditis-Analyse einbezogen worden waren. Zudem traten etwa 12 % der Meldungen zu Myokarditis und Perikarditis in der internen Datei mehr als 21 Tage nach der Impfung auf, also außerhalb des in einigen frühen Studien verwendeten Nachbeobachtungszeitraums. Eine dieser Meldungen betraf einen 18-Jährigen, der 29 Tage nach der Impfung mit einer Myokarditis ins Krankenhaus eingeliefert wurde.
Unser Datensatz selbst beschränkte sich auf Krankenhausaufenthalte und Todesfälle und konnte daher subklinische Myokardschäden oder mildere Verläufe nicht erfassen. In einer prospektiven Studie mit 777 Krankenhausmitarbeitern wurden durch systematische Biomarker-Tests nach einer mRNA-1273-Auffrischungsimpfung bei 22 Teilnehmern (2,8 %) impfstoffassoziierte Herzmuskelschäden festgestellt, die meisten davon ohne Symptome oder eine klinische Diagnose einer Myokarditis. Diese Ergebnisse erschweren eine einfache Einstufung von impfstoffassoziierten Herzschäden als selten, da die beobachtete Häufigkeit zum Teil davon abhängt, was gemessen wird und wie aktiv danach gesucht wird.
Auch die Behauptung, dass diese Fälle im Allgemeinen mild und vorübergehend waren, verdient eine genauere Betrachtung. Eine schnelle klinische Genesung bedeutet nicht zwangsläufig, dass sich das Herz selbst vollständig erholt hat. In einer Studie aus dem Jahr 2022 an 16 Jugendlichen mit Myoperikarditis nach der zweiten Pfizer-Dosis zeigte sich bei allen eine klinische Besserung, doch 11 wiesen drei bis acht Monate später noch immer eine späte Gadolinium-Anreicherung auf – ein auffälliger Befund im Herz-MRT. Die langfristige Bedeutung dieser Befunde bleibt ungewiss, doch die schnelle klinische Genesung bewies nicht, dass die Herzschädigung selbst vorübergehend war.
Wir untersuchten auch die Logik hinter der Behauptung, dass Covid-19 für das Herz gefährlicher sei als die Impfung. Impfung und Infektion wurden oft als alternative Risiken dargestellt, als stünde eine Person vor der Wahl zwischen dem einen oder dem anderen. Da die Impfstoffe eine Infektion jedoch nicht zuverlässig verhinderten, konnte eine geimpfte Person beiden Risiken ausgesetzt sein. Den Vergleich als Wahl zwischen dem kardialen Risiko der Impfung und dem der Infektion darzustellen, könnte daher irreführend sein: Damit wurde die Impfung implizit so behandelt, als würde sie das konkurrierende Infektionsrisiko beseitigen, während sie in Wirklichkeit eine zusätzliche Exposition gegenüber einem weiterhin bestehenden Risiko darstellen könnte.
Zudem widerlegen mehrere groß angelegte Studien direkt die Behauptung, dass Covid-19 die größere kardiale Bedrohung darstelle. Eine große israelische Studie mit rund 800.000 ungeimpften Personen fand keinen Anstieg an postakuter Myokarditis oder Perikarditis nach einer SARS-CoV-2-Infektion. Eine spätere britische Studie mit mehr als einer Million Kindern und Jugendlichen fand keine Covid-bedingten Todesfälle, weniger als sieben Covid-bedingte Einweisungen auf die Intensivstation und dokumentierte Myokarditis und Perikarditis nur in den geimpften Gruppen.
Einige Studien klassifizierten Myokarditis zudem danach, welches Ereignis zuletzt eingetreten war – die Impfung oder ein positiver Covid-Test –, wodurch ein Fall möglicherweise der Infektion zugeschrieben wurde, selbst wenn die Impfung kurz zuvor stattgefunden hatte. Eine solche groß angelegte Beobachtungsstudie verwendete diese Art der Expositionsklassifizierung. Und in einer skandinavischen Studie mit 23 Millionen Menschen wiesen Männer im Alter von 16 bis 24 Jahren nach einer Covid-19-Infektion 1,37 zusätzliche Myokarditis-Fälle pro 100.000 Einwohner auf, verglichen mit 5,55 bis 18,39 nach einer zweiten Impfdosis.
Diese Ergebnisse stellen die offizielle Darstellung in Frage, wonach impfassoziierte Myokarditis selten, im Allgemeinen mild und vorübergehend sei und weniger Anlass zur Sorge gebe als die kardialen Risiken von Covid-19.
Was stand auf dem Spiel?
Am 10. Mai 2021, als die FDA die Notfallzulassung des Pfizer-Impfstoffs auf Jugendliche im Alter von 12 bis 15 Jahren ausweitete, war der Hinweis auf Myokarditis bereits seit mehr als zehn Wochen bekannt, hatte in aktualisierten israelischen Daten zur Sicherheitsüberwachung den CDC- und FDA-Beamten vorgelegt und war von der CDC zur weiteren Untersuchung markiert worden. Dennoch erhielten US-Ärzte erst am 28. Mai offizielle Leitlinien der CDC, und die Warnungen der FDA folgten erst Ende Juni.
Dieser Zeitablauf war besonders folgenschwer. Die Impfung wurde nun auf jüngere Jugendliche ausgeweitet – eine Bevölkerungsgruppe mit einem von vornherein sehr geringen Risiko für einen schweren Covid-19-Verlauf, in der sich das aufkommende Herzsignal jedoch besonders bei männlichen Jugendlichen konzentrierte. Eltern und Jugendliche, die über eine Impfung entscheiden mussten, hätten wissen müssen, was über dieses Risiko bereits bekannt war und was noch ungewiss war.
Wenn das Signal eine aktive Untersuchung und Warnungen an die CDC und die EMA rechtfertigte und anschließend von der CDC zur weiteren Untersuchung markiert wurde, warum rechtfertigte es dann nicht auch eine frühzeitige Warnung an Ärzte und die Öffentlichkeit?
Diese Verzögerung wirkte sich auch auf die klinische Erkennung und Meldung aus. Ärzte, die nicht alarmiert wurden, zogen möglicherweise weniger schnell den Zusammenhang zwischen Brustschmerzen oder anderen Symptomen und einer kürzlich erfolgten Impfung, untersuchten diese Möglichkeit weniger wahrscheinlich oder meldeten den Fall nicht. Wir können nicht wissen, wie viele Fälle möglicherweise früher erkannt worden wären oder ob Krankenhausaufenthalte oder Todesfälle hätten verhindert werden können. Eines können wir jedoch mit Sicherheit sagen: Im Mai, noch bevor die Impfung auf jüngere Jugendliche ausgeweitet wurde, blinkte das Signal zur Herzsicherheit bereits rot.
In der Risikokommunikation sind Zeitpunkt und Formulierung entscheidend. Die Einwilligung nach Aufklärung hängt davon ab, wie ein bekanntes Risiko dargestellt wird. Als das Risiko schließlich kommuniziert wurde, wurde es jedoch als selten, im Allgemeinen mild und durch die Risiken von Covid-19 aufgewogen dargestellt – eine Beruhigung, die durch die umfassenderen Erkenntnisse nicht gerechtfertigt ist.
Eine sinnvolle Einwilligung nach Aufklärung erfordert zudem Transparenz hinsichtlich der Erkenntnisse, auf denen eine solche Beruhigung basiert. Zwar erhielt Pfizer, ein privates Pharmaunternehmen, detaillierte Berichte über Krankenhausaufenthalte und Todesfälle, doch wurden die zugrunde liegenden Daten einer öffentlichen oder unabhängigen Überprüfung nicht zugänglich gemacht. Deshalb hielten wir es für unerlässlich, eine anonymisierte Version des Datensatzes zu veröffentlichen, damit andere die Beweislage selbst prüfen können.
Israel, das „Labor der Welt“ der Impfkampagne, schlug bereits Ende Februar 2021 Alarm. Die CDC und die EMA wurden gewarnt. Pfizer erhielt die detaillierten Berichte. Ärzte und die Öffentlichkeit wurden im Unklaren gelassen und erhielten nie das vollständige Bild. Mehr als fünf Jahre später sind die Unterlagen endlich öffentlich zugänglich.
